El príncipe y almirante genovés Andrés Doria desaconsejó que la expedición occidental llegara a Argel. El 25 de octubre de 1541, una fuerte tormenta dañó numerosas embarcaciones y obligó a otros barcos a retirarse, dejando a los soldados sin recursos como alimentos, pólvora ni refugio.
El emperador Carlos V perdió una división. Los sobrevivientes fueron perseguidos por las tropas jenízaras del beylerbey Hasan Agha cuando intentaban abordar los barcos restantes, de los cuales aproximadamente 150 resultaron destruidos.
Al año siguiente, las tropas de Carlos V participaron en la Cuarta Guerra Italiana tras la invasión de los Países Bajos de España (Bélgica y Luxemburgo) por el rey francés Francisco. Enrique VIII de Inglaterra intervino y, posteriormente, el capitán otomano Jeiredín Barbarroja, junto a galeras francesas, saquearon Niza en agosto de 1543.
Solimán aprovecha la Cuarta Guerra Italiana entre Carlos V y Francisco
En paralelo, el sultán otomano Solimán el Magnífico se desplazó ese mismo año a Hungría. Conquistó Pécs y Siklos, aprovechando que Carlos V estaba ocupado en el conflicto contra el rey Francisco y había dejado desatendida la región bajo responsabilidad de su hermano, el archiduque Fernando.
En 1544, Carlos V reaccionó llegando a París y tomando Nancy. Para contrarrestar la expansión, el príncipe heredero y el duque de Guisa incendiaron campos y provisiones. El 14 de abril, franceses y españoles se enfrentaron en Cerisoles, al norte de Italia, y posteriormente en Serravalle.
Ambos bandos terminaron agotados. Carlos V no contaba con suficientes recursos y Francisco también experimentaba dificultades económicas, lo que condujo a la firma de la Paz de Crépy el 18 de setiembre.
La muerte del duque de Orleans mantuvo la lucha de Carlos V y de Francisco por Milán
El acuerdo estableció el status quo ante bellum. Además, se estipulaba que Francisco debía declarar la guerra al Imperio otomano y que su segundo hijo, el duque de Orleans, debía casarse con una sobrina de Carlos V para acceder al ducado de Milán, renunciando a otros derechos hereditarios sobre territorios de la Casa de Habsburgo. Esta cláusula no se cumplió debido al fallecimiento del príncipe heredero francés casi un año después, con 23 años, en la abadía de Forêtmoutiers, lo que llevó a Francisco a reclamar nuevamente el ducado de Milán.
Francisco no había firmado la paz con Enrique VIII, quien mantenía desde dos años antes la posesión de Boulogne-sur-Mer. El rey francés pactó con el monarca inglés la Paz de Ardres, mediante la cual Francia recuperaría la ciudad en ocho años tras el pago de 2 000 000 de escudos de oro, además de una indemnización equivalente para Inglaterra. Ambos Estados acordaron establecer una alianza militar similar a la prevista 28 años atrás y el gobierno francés retiró el apoyo a Escocia.
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