Federico II se casó con Isabel II en noviembre de 1225. Él tenía 30 años y la desposada apenas había llegado a los 11 años (aunque otros afirman que 13); este importante acontecimiento que se celebró en Brindisi desplazó a su suegro, Juan de Brienne, como rey de Jerusalén debido a que al jefe del Sacro Imperio Romano Germánico tenía el beneplácito papal y «hacía tiempo que se esperaba», según el maestre de la orden de los Templarios, Pedro de Montague (de Villehardouin, 1963).
Federico II tomó una decisión muy rápida al parecer de Juan. Este último quedó enemigo de por vida de su yerno.
El maestre Germán de Salza tenía el respaldo de Federico II. Este representaba a los Caballeros Teutónicos, quienes eran grandes terratenientes, y en 1226 el emperador dictó en Rímini una bula que los autorizaba a intervenir en Prusia.
El enemigo de tu enemigo es tu amigo
Federico II, mientras tanto, asumió una política de alianza en Egipto. Aprovechando la lucha fratricida entre los ayubíes recibió al emir Fajr al Din, enviado por Meledin, para combatir al hermano del sultán, Al Muazam.
Al Muazam se había unido a Jelal al Din. La oferta de Meledin era entregarles Jerusalén a los cruzados para así contrarrestar a sus familiares alzados.
Al año siguiente fue elegido el cardenal Conrado de Urach como papa. Sin embargo, no aceptó el altísimo cargo; el 19 de marzo de 1227 fue elegido Gregorio IX, y un cuatrimestre después, Federico II se comprometió en San Germano a depositar en Acre 100 mil onzas de oro para la próxima cruzada.
A esa empresa salió Federico II. Partió el 8 de setiembre desde Brindisi, pero una peste azotó a las embarcaciones, y el emperador sacro santo tuvo que quedarse en Otranto, aunque continuaron El maestre De la Salza y el patriarca de Jerusalén.
Gregorio IX excomulga a Federico II
La estancia en cama de Federico II fue interpretada por Gregorio IX como una evasiva a reconquistar la Tierra Santa. Como resultado de ese pensar, el papa excomulgó tres semanas después al soberano romano germánico.
El 12 de noviembre ocurrió un hecho inesperado. Al Muazam falleció; esto reconfiguró el ajedrez político de la zona porque ya Federico II no tendría la misma utilidad para Meledin, y se había convertido en «una molestia» (Gabrieli, 1984).
Federico II perdió a su esposa el 5 de mayo de 1228. Isabel II murió poco después de haber parido a quien sería Conrado II de Jerusalén (y IV de Alemania), sin embargo, la iglesia católica ponía en duda los derechos del recién nacido sobre el reino de Jerusalén, y esto desató una guerra civil, llamada «la guerra de los lombardos» que implicaría al reino de Chipre y duraría una quincena de años.
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